Fator Genético

O avanço da Medicina Reprodutiva nos últimos 30 anos permitiu a muitos casais superarem seus problemas de fertilidade, obtendo o sucesso em casos antes considerados impossíveis. A infertilidade tem causa bastante heterogênea e, recentemente, pelas maiores facilidades em serem diagnosticadas, as causas genéticas têm sido mais valorizadas.

Entre os casais atendidos em centros de Reprodução Humana, observa-se que em40% dos casos, o problema pode ser atribuído ao fator masculino; em 40% ao fator feminino, em 20% a causa pode ser de ambos. Acredita-se que 0,54% dos casais inférteis tenham algum tipo de anomalia genética que possa ser responsável pela geração de um feto com alguma síndrome genética. Por outro lado a causa de 65% dos abortamentos no primeiro trimestre de gravidez está relacionada à chamada aneuploidia (alterações no número de cromossomos). A origem destas aneuploidias está relacionada ao óvulo, em 90% dos casos, ao espermatozóide, em 8% dos casos e ao embrião em 2% dos casos.

A identificação da causa genética é importante, não somente para que se tenha um diagnóstico completo, mas também para que se verifique a possibilidade de transmissão dessas alterações à prole, podendo citar como exemplo mutações no gene da Fibrose Cística, em homens que apresentam azoospermia obstrutiva – agenesia de vaso deferente, com risco elevado de conceber uma criança afetada pela doença devido à freqüência dessas mutações na população geral.

Entre os fatores genéticos mais comuns relacionados à infertilidade, as alterações cromossômicas são provavelmente a causa mais freqüente e mais facilmente diagnosticada. Outras causas genéticas incluem mutações em genes importantes para a gametogênese normal e fertilidade dos indivíduos.

Alterações cromossômicas

As alterações cromossômicas numéricas estão presentes em cerca de 8% de todas as gestações e podem ser a causa de sucessivos abortos (65%) ou falhas de implantação, no caso da Reprodução Assistida. A freqüência das alterações cromossômicas numéricas é detectada em cerca 0,5% dos nascimentos, sendo elas: autossômicas (1,4/1000) e sexuais (2/1000). Entre as alterações cromossômicas numéricas mais comuns estão as trissomias do cromossomo 21 (responsável pela síndrome de Down, a mais comum, com uma incidência de cerca 1 em cada 700 nascimentos); do cromossomo 13 (síndrome de Patau); do cromossomo 18 (síndrome de Edwards); dos cromossomos 16 e 22 (associadas a abortamentos recorrentes) e alterações no número de cromossomos sexuais, como a monossomia do cromossomo X (responsável pela síndrome de Turner) com uma incidência de 0,1%, seguida da trissomia X (XXX) nas mulheres e XXY (síndrome de Klinefelter) e duplo Y (XYY) nos homens, com freqüências de aproximadamente 0,15%.

As alterações cromossômicas numéricas são freqüentemente encontradas em casais com problemas de fertilidade. Nesse caso, o achado mais comum é de alterações de cromossomos sexuais em mosaicismo (mais de uma linhagem celular com constituição cromossômica diferente, por exemplo: 46,XX/45,X). Na síndrome de Turner uma das conseqüências é a agenesia (ausência de formação) do ovário, uma vez que é necessária a presença de dois cromossomos X para a sua formação. A síndrome de Klinefelter (XXY) e duplo Y resultam, na maioria das vezes em azoospermia ou oligospermia grave. Isso ocorre devido à interrupção durante a espermatogênese, que pode ser explicada por falha durante a meiose devido a constituição cromossômica anormal.

Com freqüência, também são encontrados rearranjos estruturais equilibrados tais como: translocações Robertsonianas; translocações recíprocas equilibradas e as inversões. Nas alterações equilibradas, os portadores não apresentam alterações fenotípicas, e estão presentes em cerca de 2:1000 nascimentos. Na população atendida nas clínicas de Reprodução Humana, essas alterações cromossômicas são mais prevalentes (5%), sendo a translocação mais comum a t(13,14). Os portadores dessas alterações podem apresentar problemas na gametogênese, principalmente os homens (oligoastenoteratozoospermia) e apresentando um risco elevado de abortamentos e concepção de prole afetada devido à formação de gametas portadores de alterações não equilibradas (25% a 70%).


Outras alterações genéticas:

O fator masculino está em geral associado a várias irregularidades nos parâmetros seminais (número de espermatozóides, motilidade e morfologia). Geralmente nos casos de parâmetros seminais ruins (oligospermia, astenozoospermia, teratozoopermia ou azoopermia) estão relacionadas com problemas genéticos.

Outras alterações genéticas encontradas com freqüência nos homens, são as microdeleções no braço longo do cromossomo Y, na região AZF. Indivíduos portadores de mutações nessa região podem apresentar azoospermia não obstrutiva ou oligospermia de leve a grave. Essa região foi subdividida em três áreas (A, B e C), e geralmente homens portadores de microdeleções que englobam as três regiões apresentam azoospermia. Em alguns casos, é possível a recuperação de espermatozóides por meio de biopsia testicular (Micro Tese), nos casos de microdeleções das regiões A ou C.

As mutações no gene da Fibrose Cística (CFTR) são freqüentemente encontradas em homens com azoospermia obstrutiva (agenesia de vaso deferente bilateral). Como dito anteriormente, mutações nesse gene são muito freqüentes na população, principalmente de origem caucasóide e de Judeus.

Nas mulheres, a maioria dos problemas está relacionada com a reserva ovariana e idade. Normalmente, com o aumento da idade da mulher a reserva ovariana vai diminuindo até seu esgotamento na fase de menopausa. Mas alguns problemas podem fazer com que essas mulheres, em idade menos avançada, apresentem uma baixa reserva ovariana ou uma falência ovariana precoce (POF) ou mesmo não respondam como esperado aos tratamentos de estimulação ovariana nos procedimentos de FIV.

Além das alterações cromossômicas, outras alterações genéticas podem ser responsáveis por esses problemas nessas mulheres.

Várias mutações genéticas já foram descritas e estão associadas às mulheres com POF. Essas mutações podem ocorrer em genes mapeados em varias regiões tanto do braço curto como longo do cromossomo X, genes esses já reconhecidos e que desempenham papel durante a formação do ovário e durante a foliculogênese.

A síndrome do Cromossomo X Frágil, causada por mutações no gene FMR1 mapeado em Xq27.3, é a segunda síndrome mais freqüente de retardo mental e a primeira entre os meninos. Os meninos são afetados por apresentar a mutação completa (>200 repetições); nas mulheres, mesmo que sejam portadoras da mutação completa apresentam quadro bastante variável (desde normais até RM grave). Os indivíduos que apresentam a pré-mutação (entre 50 e a 150 repetições) não apresentam RM, no entanto, recentemente notou-se uma correlação entre mulheres portadoras de mutações nesse gene e menopausa precoce (20%) e por outro lado, verificou-se que nas famílias de mulheres com POF, entre 10 e 20% das mulheres apresentavam a mutação do cromossomo X-Frágil.

Nesses casos, a detecção de mulheres com falência ovariana precoce e mutação do gene X-Frágil é importante não só para identificação da causa, como também para o aconselhamento genético dos casais, pois essas mulheres têm um risco muito alto de ter um filho com RM causado pela mutação do gene FMR1.

Outras alterações gênicas já foram descritas em associação com baixa reserva ovariana ou má resposta ovariana, como por exemplo, mutações no gene FSH receptor, causando nas mulheres um tipo de "resistência" ao FSH e como conseqüência uma má resposta ao estímulo.

Geralmente essas alterações ocorrem em uma cascata de genes que apresentam funções relacionadas. Recentemente, com o desenvolvimento de diagnósticos moleculares, é permitido a identificação da causa, que nem sempre resulta em um tratamento e uma reversão do problema, mas também a um melhor entendimento do processo como todo, o que possibilitará num futuro, o desenvolvimento de melhores técnicas que possam solucionar pelo menos parte deles.

 

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